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刘俊彦教授课题组利用非靶向代谢组学发现延缓慢性肾脏病进展新方法

近日,我校生命科学研究院新靶标与化学干预研究中心刘俊彦教授作为最终通讯作者,在国际著名学术期刊《British Journal of Pharmacology》发表题为“Metabolomics analysis of human plasma reveals decreased production of trimethylamineN-oxide retards the progression of chronic kidney disease”的研究论文,揭示肠道微生物介导的代谢产物N-氧化三甲胺(TMAO)在慢性肾脏病(CKD)进展中的作用与机制。

CKD是全因死亡的重要病因,2017在全球的发病率高达9.1%,近来尚在增加。我国CKD的发病率高于全球平均发病率,约为10.8%。由于大多数CKD患者的肾脏损伤具有不可逆性,可能会进展到终末期肾病(ESRD)。ESRD患者必需接受透析治疗或肾移植,不仅给个人带来严重不便,也给家庭和社会带来巨大的负担。因此揭示CKD的发病机制、发现CKD的早期诊断标志物和干预手段对延缓CKD进展意义重大。

该研究首先利用LC-MS/MS对临床队列1(30名尿毒症患者和30名健康志愿者)的血浆样本进行非靶向代谢组学分析,发现了18个潜在的标志物。然后在相同的样本中对这些标志物进行定量验证,确定了15个潜在的标志物。继而在队列2(n = 195,分别包含健康志愿者,CKD1-5期患者)对15个潜在的标志物进行定量分析,并分析它们和血肌酐和eGFR的相关性,发现血液TMAO浓度和CKD进展显著相关。进而利用细胞模型和动物模型研究TMAO致肾脏损伤的可能机制,发现TMAO可能通过上调alpha-平滑肌动蛋白(α-SMA)抑制肾脏细胞活力导致肾损伤。最后利用CKD动物模型,分别利用抗生素和胆碱三甲胺裂解酶抑制剂干预TMAO的生成,发现两种干预方式均可显著降低TMAO生成,并显著减轻肾脏损伤。

本研究揭示了血液TMAO浓度和肾功能损伤显著相关,抑制TMAO生成可显著减轻肾损伤,为CKD的防治提供了新的干预可能。本研究由同济大学和重庆医科大学合作完成,原文链接见https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15856